O clamor por novas abordagens para o tratamento do câncer: fosfoetanolamina

Atualização em 06/06/2016 A fosfoetanolamina na festa junina! “Curiosamente, o grupo tratado com a fosfoetanolamina – ou a mistura de sais que sabemos ser o composto – foi o que mais desenvolveu metástases, com índice de 46%, comparado a 20% do grupo controle (…)”

Atualização em 16/04/2016 O cientista e a síndrome de Cassandra: o dia em que a política me calou “A população que não sabia o que era ciência, que não tinha como saber porque não foi educada para isso, adotou o “cientista” que sabia falar. Aquele que usou sua voz para fazer demagogia, para ludibriar, para dizer às pessoas o que elas queriam ouvir, porque afinal, quem não gostaria de saber que foi descoberta a “cura universal do câncer”, e, ainda por cima, na forma de uma pílula simples, basta tomar três por dia e pronto. Não precisa de hospital, não precisa de quimioterapia, não precisa de sofrimento. O cientista que vendia sonhos era muito mais atraente do que o cientista que vendia realidade.”

Atualização em 14/04/2016 Exame mostra multiplicação de tumores mesmo após uso da fosfoetanolamina
Médicos se preocupam com as consequências da lei, sancionada pela presidente Dilma, que libera a pílula do câncer sem estudos

Postagem de 22/03/2016 Blog Café na Bancada Fosfoetanolamina: o fim de uma história sem começo

Atualização em 19/03/2016 Relatórios de Ministério dizem que pílula da USP não é eficaz contra câncer

Postagem de 15/03/2016 Blog Café na Bancada Fosfoetanolamina: perguntas sem repostas

Notícia de 20/10/2015 A polêmica da droga anticâncer: USP afirma que fosfoetanolamina não é remédio

Postagem de 16/10/2015 Blog Café na Bancada Fosfoetanolamina – a “cura” do câncer?

Escrevo esta postagem em resposta ao clamor popular (2 leitores me pediram rsrsrsrs) para saber mais a respeito da controvérsia em torno da fosfoetanolamina como terapia contra o câncer. Dividi a postagem em 3 partes:

1) Apresento o “efeito Warburg”, segundo o qual as células cancerosas utilizam exclusivamente  glicose como fonte de energia.

2) Apresento a tradução de uma entrevista com um paciente de tumor cerebral na Inglaterra que colocou sua doença em remissão através da adoção de uma dieta cetogênica (zero carboidratos e alto teor de gordura). Veja aqui também a entrevista concedida por ele a Ivor Cummins. Esta situação é análoga à questão da fosfoetanolamina no Brasil, que levanta questões a respeito da validação de novas terapias para o tratamento do câncer.

3) Ao final, apresento o contexto bioquímico da etanolamina e coloco minhas próprias indagações.

1) Compreendendo o efeito Warburg: os requerimentos metabólicos da proliferação celular

Science. 2009 May 22; 324(5930): 1029–1033. doi:  10.1126/science.1160809

RESUMO

Ao contrário de células diferenciadas normalmente, as quais dependem primariamente da fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar a energia necessária aos processos celulares, a maioria das células cancerosas depende da glicólise aeróbica – o chamado “efeito Warburg”. A glicólise aeróbica é uma maneira ineficiente de gerar adenosina 5’-trifosfato (ATP), mas a vantagem que ela confere às células cancerosas não está clara. Propomos aqui que o metabolismo das células cancerosas, e de todas as células em proliferação, está adaptado a facilitar a captação e incorporação de nutrientes pela biomassa (p. ex. nucleotídeos, aminoácidos e lipídios) necessários à produção de uma nova célula. Há vários estudos corroborando essa ideia que mostram que (i) diversas rotas de sinalização implicadas na proliferação celular também regulam rotas metabólicas que incorporam nutrientes à biomassa, e que (ii) certas mutações associadas a câncer permitem às células cancerosas adquirir e metabolizar nutrientes de forma a favorecer a proliferação em detrimento de produção eficiente de ATP. Uma melhor compreensão das ligações mecanicistas entre metabolismo e controle de crescimento celular poderá primordialmente conduzir a melhores tratamentos para o câncer humano.

[…]

O metabolismo celular e o câncer em humanos

[…]

O metabolismo em mamíferos transforma o alimento ingerido em uma fonte quase constante de glicose, glutamina e lipídios para equilibrar as necessidades metabólicas tanto de tecidos diferenciados quanto em proliferação. Alterações no equilíbrio entre combustíveis e/ou rotas de transdução de sinal que lidam com a utilização de nutrientes podem estar subjacentes à predisposição ao câncer em associação a doenças metabólicas tais como diabetes e obesidade (45, 46). Uma melhor compreensão de como o metabolismo do corpo todo interage com o metabolismo tumoral pode definir melhor esses riscos e identificar pontos potenciais de intervenção terapêutica. Além disso, é possível que a caquexia associada a muitos cânceres seja exacerbada pelo consumo excessivo de nutrientes por parte do tumor, o qual afetaria a regulação metabólica do corpo inteiro. […]

Leia mais sobre a teoria metabólica do câncer aqui:

Doenças hiperinsulinêmicas da civilização: muito mais do que apenas a Síndrome X

A teoria metabólica do câncer – Parte I

A teoria metabólica do câncer – Parte II

A teoria metabólica do câncer – Parte III

A teoria metabólica do câncer – Parte IV

A teoria metabólica do câncer – Parte V

Livro Tripping Over the Truth

Jejum intermitente e dieta cetogênica, eficientes na terapia contra o câncer

Dietas cetogênicas e câncer: o estado atual da pesquisa

A insulina e a saúde da mama e da próstata

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2) A fama anticâncer da dieta cetogênica será posta à prova

Dave Stock para New Scientist Translated from English by I. D. Schmidt

Será que a dieta de baixo carboidrato e alto teor de gordura ajudou Andrew Scarborough a se recuperar de um tumor no cérebro? Nunca saberemos, mas agora estudos estão analisando essa terapia caseira

O trem do final da manhã estava lotado. Andrew Scarborough andava se sentido estranho ultimamente – dores de cabeça que iam e vinham, fazendo-o arrastar as palavras. Ele culpava o estresse pelo seu mestrado. A gripe, talvez.

A dor envolvia sua cabeça quando o trem chegou ao sul de Londres. Um espasmo crispou seu rosto e sua garganta dilatou-se. Ele começou a gemer incontrolavelmente. “Pensei que estivesse morrendo”, diz ele. Então deslizou do seu assento para o chão do vagão, inconsciente.

Não era uma gripe. Scarborough desmaiou porque os vasos em um tumor não diagnosticado tinham estourado, espalhando sangue e células cancerosas em seu cérebro. Quando se recuperou do aneurisma, ele seguiu o caminho convencional: cirurgia, seguida de quimioterapia e radioterapia.

Este é o tratamento “padrão-ouro” para o câncer agressivo de cérebro. Só há um problema, diz Matt Williams, oncologista clínico no Hospital Charing Cross, em Londres: “Não funciona”. Williams quer dizer que pacientes com câncer no cérebro acabam morrendo; só ganham, em média, mais 15 meses. “Fizemos progressos muito pequenos. O último avanço significativo foi a adição de quimioterapia à radioterapia – em 2005,”, diz Williams. Possíveis medicamentos falharam em ensaios clínicos, e há pouca esperança de que algum venha a ser desenvolvido no futuro próximo.

Como outros em sua posição, Scarborough imediatamente percebeu que seu prognóstico era sombrio e voltou-se para a internet em busca de alternativas. Ele leu artigos científicos que pareciam relevantes para sua condição, embora fossem sobre estudos realizados em ratos ou em cultura de células, não em humanos, e então bolou um plano. Tendo estudado nutrição na universidade, o seu ponto de partida foi um plano alimentar conhecido como dieta cetogênica, que envolve eliminar carboidratos e aumentar a ingestão de gordura (veja abaixo “Proíbe o bolo, libera os insetos”).

O último grande avanço no tratamento de tumores cerebrais foi a adição de quimioterapia à radioterapia – em 2005

O sistema médico tende a desaprovar dietas auto-impostas para controlar o câncer, e por boas razões. Caroços de damasco em pó e enemas de café, cápsulas de algas e trevo: a internet está cheia de terapias alternativas contra o câncer, a maioria sem qualquer tipo de base científica. Muitas podem ser perigosas para pessoas já debilitadas pelo câncer.

O que torna a abordagem de Scarborough digna de nota é que alguns oncologistas acreditam que vale a pena explorar a ideia básica. Adrienne Scheck está conduzindo um estudo no Instituto Neurológico de Barrow em Phoenix, Arizona, em que as pessoas diagnosticadas com câncer no cérebro são colocadas em uma dieta cetogênica que contém quatro partes de gordura para uma parte de proteína ou carboidrato durante a radio e quimioterapia.

Nossas células geralmente obtêm energia da glicose, que provém dos carboidratos que comemos. Mas quando estes não estão disponíveis, o fígado quebra a gordura em ácidos graxos e produtos químicos chamados cetonas, que nossas células podem utilizar como fonte de energia. As células cancerosas são particularmente ávidas por glicose e, ao contrário de outras células, não têm a capacidade de usar outra fonte de combustível. Scarborough sabia que uma dieta cetogênica às vezes é útil para o controle da epilepsia, porque um dos produtos da quebra de gordura liga-se às células do cérebro, acalmando a atividade elétrica que desencadeia convulsões. Ele esperava que sua versão da dieta privaria o tumor da glicose necessária, forçando-o a morrer de fome.

Pode apostar sua vida

Três anos depois, os remanescentes do tumor de Scarborough que sobreviveram à terapia padrão desapareceram completamente. Esse impressionante resultado surpreendeu os médicos, mas é impossível saber o que sua experiência significa. Ele poderia ter respondido excepcionalmente bem ao tratamento convencional, com a dieta cetogênica tendo sido irrelevante ou até mesmo prejudicial para sua saúde geral. Scarborough ocasionalmente tinha convulsões, um efeito em decorrência do aneurisma, se ele calculasse mal o seu balanço de nutrientes: foi preciso tentativa e erro para encontrar o que parecia uma abordagem estável.

Se a dieta teve qualquer efeito, isso teria que ser determinado, juntamente com os riscos, antes que os médicos a sugerissem (mais provavelmente uma versão menos extrema) para outras pessoas com condições semelhantes. E porque não se sabe se fez alguma diferença, Scarborough não tem nenhuma garantia de que o câncer não retornará, assim como qualquer outro paciente em remissão.

Mas se a abordagem cetogênica é promissora, por que pessoas como Scarborough tiveram que improvisar uma dieta sem nenhuma ideia real se funcionaria?

Parte do problema é que não há nenhum incentivo comercial para persegui-la: as empresas farmacêuticas não podem se dar ao luxo de realizar ensaios que custam centenas de milhões de libras para provar a eficácia de um tratamento que qualquer pessoa pode obter no supermercado local. E não há nenhuma maneira aceita para mostrar a eficácia de um tratamento a não ser através de ensaios.

A natureza da intervenção também atrapalha a realização de um ensaio clínico tradicional. Por exemplo, o padrão é um estudo duplo-cego randomizado, em que as pessoas são colocadas em grupos de forma aleatória e nem elas nem os pesquisadores sabem quem está recebendo o tratamento e que está recebendo o placebo. Os ensaios cetogênicos nunca poderiam ser duplo-cego porque a mudança de dieta dos participantes seria impossível esconder. Nem pode ser randomizado porque as pessoas precisam concordar em fazer mudanças drásticas no estilo de vida.

Alguns, como Scheck, estão investigando seu potencial mesmo assim. Williams, inspirado pelo mesmo corpo de literatura de relatos de casos como o de Scarborough, está projetando um estudo para oferecer a dieta cetogênica para 40 a 80 pessoas com câncer no cérebro durante os próximos dois anos e acompanhar o seu progresso. Nenhum estudo será capaz de confirmar se aderir à dieta cetogênica no longo prazo vai prolongar a vida para além de 15 meses, mas eles podem oferecer ideias úteis. Por exemplo, o estudo de Williams irá rastrear como químicos e metabolitos no sangue dos participantes respondem à dieta, talvez eventualmente oferecendo uma maneira de obter benefícios mais diretamente. E ambos estão implantando a dieta “ceto” juntamente com a atual combinação padrão-ouro de cirurgia, quimioterapia e radioterapia. “Acho que o melhor custo/benefício será usá-la para melhorar as terapias,” diz Scheck.

Scarborough ocasionalmente teve convulsões quando calculou mal o seu balanço de nutrientes

Se os resultados iniciais forem promissores, Scheck e Williams estão planejando acompanhamentos maiores. Scheck diz que seu estudo analisa o que as pessoas já estão fazendo pora si mesmas, na tentativa de validar métodos que parecem funcionar. “Há uma grande variedade de coisas que as pessoas estão fazendo: algumas funcionam e algumas não. Um estudo deve ter bastantes pessoas fazendo a mesma coisa para permitir que se tirem conclusões, caso contrário, é apenas mais uma coleção de estudos anedóticos,”ela diz.

Halima Khan do laboratório saúde Nesta, uma instituição de caridade que apoia inovações, diz que a maneira que as intervenções médicas são validadas precisará mudar. É cada vez mais amplamente reconhecido que os métodos tradicionais de estudos clínicos terão de ser adaptados para permitir que dados gerados pelo paciente sejam coletados e analisados em pesquisa clínica.

Independentemente do que acontecer, aqueles que sentem que têm pouco a perder tentando métodos alternativos têm maiores probabilidades de encontrar ou conceber seus próprios tratamentos, mesmo que os benefícios sejam desconhecidos e os potenciais perigos enormes. “Eu estava disposto a correr muitos riscos naquela época, até mesmo arriscando a minha vida,” diz Scarborough, que planeja continuar com sua dieta.

Se não encontrarmos uma maneira de testar abordagens que não se encaixam no molde tradicional, as pessoas como Scarborough terão quearriscar suas vidas para ver se um tratamento funciona.

Proíbe o bolo, libera os insetos

Andrew Scarborough foi diagnosticado com câncer aos 27 anos

A versão que Andrew Scarborough concebeu da dieta cetogênica de alto teor de gordura e baixo carboidrato é bem extrema. Tentando fazer suas células cancerosas passarem fome, ele come menos de um grama de carboidratos por dia. Em vez disso, ele come um monte de peixes gordos, gordura animal e farinha de insetos. “Para ter certeza de que não tinha quaisquer deficiências de micronutrientes, comecei a incluir carnes de órgãos ricos em nutrientes e insetos,” ele diz. Comprar quilos de cérebro e coração de cordeiro no açougue ou encomendar pela internet grilos vendidos como comida de cobra tornou-se a norma para ele.

Agora, dois estudos visam testar a capacidade de tal dieta para ajudar a tratar o câncer (veja acima). Para fazer isso, os pesquisadores têm que achar um modo de dar uma versão desta dieta para pessoas que estão em tratamento de câncer e já lutando com uma mudança de estilo de vida dramática.

Da maneira que for, ”ceto” não é fácil. A ideia é fazer com que as células sobrevivam com cetonas geradas a partir de gordura, em vez de glicose a partir de carboidratos. Uma única fatia de pão pode fazer o corpo sair da cetose e voltar à glicose. “Tem que reconfigurar toda a comida em casa. Mudança de comportamento pessoal é muito mais difícil do que tomar um medicamento,”, diz Matt Williams do Hospital Charing Cross, em Londres, que está conduzindo um dos estudos.

Ele prevê refeições prontas especialmente concebidas. “Eu tenho que dizer às pessoas: se adieta cetogênica não funcionar, você vai morrer de seu tumor no cérebro, e tudo que fiz foi privá-lo de comer bolo durante o último ano de sua vida,” diz ele.

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3) Fosfoetanolamina, resumo da ópera:

https://pt.wikipedia.org/wiki/Fosfoetanolamina

A fosfoetanolamina é uma substância produzida pelo próprio corpo no metabolismo da síntese lipídica e é utilizada em sinalização bioquímica nas membranas celulares, alertando o sistema imune para destruir as células nocivas.

Como exemplo, reproduzo aqui uma descrição resumida da síntese da fosfatidiletanolamina extraída de Nelson & Cox, 2008. Lehninger Principles of Biochemistry, 5. ed. New York: W.H. Freeman & Co. (p. 829)

A colina é reutilizada (“reciclada”) por fosforilação e em seguida convertida para CDP-colina (citidina difosfato), por condensação com CTP (citidina trifosfato). Um diacilglicerol desloca CMP (citidina monofosfato) da CDP-colina, produzindo fosfatidilcolina. Uma rota análoga de reciclagem converte a etanolamina obtida na dieta para fosfatidiletanolamina.

No fígado, a fosfatidilcolina também é produzida por metilação de fosfatidiletanolamina (com S-adenosilmetionina, tal como descrito acima), mas, em todos os outros tecidos, a fosfatidilcolina só é produzida por condensação de diacilglicerol e CDP-colina.

As rotas para a síntese de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina em vários organismos estão resumidas na Figura 21-29. Embora o papel da composição lipídica nas funções de membrana não seja totalmente compreendido, alterações composicionais podem produzir efeitos dramáticos.

p829p

FIGURA 21-29 Resumo das rotas de síntese dos principais fosfolipídios. As rotas variam em diferentes classes de organismos. Neste diagrama, as rotas utilizadas pelos mamíferos estão destacadas em amarelo; aquelas usadas por bactérias e leveduras estão destacadas em cor de rosa. Destaque em laranja mostra onde as rotas se sobrepõem. Nos mamíferos, a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina são sintetizadas por uma rota que emprega diacilglicerol e o derivado CDP (citidina difosfato) do grupo polar correspondente. A conversão de fosfatidiletanolamina em fosfatidilcolina em mamíferos só ocorre no fígado.

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Agora vou decepcionar aqueles que me perguntaram sobre este assunto esperando uma tomada de opinião… Eu tenho mais perguntas do que respostas…

Seriam alguns casos de câncer uma perturbação do metabolismo lipídico? Até que ponto o excesso de carboidratos na dieta atual conduz à proliferação celular desregulada? Em que grau a recomendação de eliminação das gorduras da dieta tem sido prejudicial à saúde? Em que grau o consumo de óleos vegetais refinados contribui para a baixa qualidade dos produtos finais da biossíntese lipídica? A ciência tem sido “preguiçosa” em investigar essas questões?

As questões éticas a serem enfrentadas, em andamento tanto no Brasil no caso da fosfoetanolamina quanto no exterior no caso da dieta cetogênica, são as mesmas. A diferença é que o Estado não pode impedir os pacientes de adotarem qualquer dieta que seja.

No entanto, nem dieta nem compostos sintetizados em laboratório são garantia de cura e livres de riscos. Mesmo que a dieta cetogênica e a fosfoetanolamina venham a ser adotadas oficialmente como tratamentos para o câncer, sempre haverá um percentual de pacientes que não responderá favoravelmente a determinado tratamento. Esse percentual e o tipo de risco envolvido precisam ser documentados  e determinados cientificamente.

Minha conclusão com relação a isso é de que a população deve continuar pressionando para que os estudos sejam realizados.

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